文章轉載自：中國醫學文摘·皮膚科學2017年2月第34卷第1期
作者：王俐，陳晶
一、臨床案例
患者女，53 歲。全身皮膚紅斑、瘙癢 7 個月，加重 5d。7 個月前無明顯誘因全身瘙癢，瘙抓后出現紅斑; 發病 3 個月時全身紅斑、丘疹，瘙癢劇烈，面部浮腫，當地醫院以濕疹予甲強龍、雷公藤多甙、賽庚啶、多慮平、西咪替丁治療，局部對癥處理。腫脹稍消退，但仍瘙癢劇烈，夜間明顯，分別于 2 個月和1 個月前在當地住院治療，均好轉出院。住院期間予激素、復方甘草酸苷、雷公藤多甙、維 A 酸、葡萄糖酸鈣、抗組胺藥、護胃等治療。5d 前無明顯誘因，紅斑增多、泛發，伴瘙癢。偶有胃部不適，胃納差，睡眠差，大小便正常。10 年前曾患“胃潰瘍”，胃鏡提示“慢性淺表性胃炎( 輕度) ”; 偶有“肩關節疼痛”十余年，未系統治療; 有糖尿病史，住院前一直予諾合銳 30 治療，控制尚可。否認有藥物、食物過敏史，家族中無類似病史。查體: T 37． 8℃。神志清，精神可，頸部及腋窩可觸及數粒黃豆大淋巴結，活動可，無壓痛。皮膚科檢查: 面部、頸部、軀干、四肢彌漫性潮紅和腫脹，表面干燥，覆細小鱗屑，散在黃豆至板栗大小糜爛面和薄壁水皰、大皰，皰液清，尼氏征陽性，外陰黏膜彌漫性糜爛滲出。診斷: 紅皮病; 天皰瘡? 慢性淺表性胃炎。
治療經過: 予甲強龍 40mg /d、抗過敏等對癥治療 4d，皮疹無好轉，全身出現糜爛，大量滲液。皮損組織病理( 圖 1) 示: 表皮輕度萎縮，表皮與真皮間見水皰; 真皮淺層血管擴張、充血，大量單一核細胞浸潤，考慮藥物引起的剝脫性皮炎。B 超查肝、膽、脾、胰、子宮及附件未見異常。血液檢查結果見表 1。入院時糖類抗原 CA125 61． 30，癌胚抗原 CEA 9．95，住院 1 個月時分別為 43． 7 和 7． 85。胸部 CT 示頸部及腋窩多發稍大淋巴結，雙肺下葉后有少許炎癥改變，伴輕度胸膜反應; 掃描右側咽隱窩較對側變淺。其他檢查未見異常。甲強龍增至 120mg /d，加強護胃、護肝，維持電解質平衡、營養支持、抗感染、局部皮損換藥。1 周后，大部分糜爛面愈合，血糖、血壓控制尚可。皮損分泌物細菌培養結果示金黃色葡萄球菌 + 醋酸鈣鮑曼復合不動桿菌。予哌拉西林他唑巴坦鈉抗菌素后，水皰增多，全身脫屑，立即停用。加強抗過敏治療后好轉。激素漸減至甲強龍40mg / d 時，曾給予利福平 1d，患者全身出現大量水皰，瘙癢明顯，停利福平，甲強龍增加至 60mg /d，病情好轉，偶有小水皰出現，無畏寒、發熱，口腔無糜爛，下腹部、骶尾部、外陰見大小不一糜爛面，表面干燥，雙手和雙下肢大小不一水皰，尼氏征陰性，個別水皰尼 氏 征 陽 性。隨 著 糜 爛 面 愈 合，激 素 減 至40mg / d。入院一個半月時感腹痛，軀干、四肢出現新發水皰，腹部、下肢大皰，皰壁緊張，全身瘙癢劇烈。免疫病理示 Ig A，Ig G，Ig M，C3，C4 均陰性。診斷為藥物超敏反應綜合征( DIHS)予甲潑尼龍0． 5g /d 靜滴，連用 3d，病情好轉。隨后轉至外院，診斷為伴有 嗜 酸 性 粒 細 胞 增 多 和 系 統癥 狀 的 藥 疹(DＲESS) 綜合征，經治療無效，最終死亡。
二、討論
藥物超敏反應綜合征( drug-induced hypersensi-tivity syndrome，DIHS)又稱伴有嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的藥疹(drag rush with eosimophilia and systemic syndromes，DＲESS) 或藥物引起的遲發性多器官超敏綜合征( drug-induced delayedmultiorgan hy-persensitivity syndrome，DIDMOHS ) ，是一種具有發熱、皮疹及內臟受累三聯征的急性嚴重性藥物不良反應。DＲESS 的確切發病率不詳( 其中抗癲癇藥物及磺 胺 類 藥 物 約 為 1 /10 000 ) ，致 死 率 高，可 達10% ，臨床表現多樣，易誤診。
由于DＲESS /DIHS的臨床癥狀多樣，缺乏特征性的表現，故診斷比較困難，目前仍無國際性診斷標準可用。Bocquet 等在 1996 年首先提出了診斷標準。認為符合以下三點之一既可診斷:
①皮疹。
②血液系統異常: a 嗜酸性粒細胞升高 (＞ 1． 5 ×109/ L) ; b 出現異形淋巴細胞( ＞ 5% ) ; c 系統受累，如淋巴結腫大( 直徑 ＞ 50px) 或肝炎( 轉氨酶升高2倍以上) ，或間質性腎炎，或肺炎，或心肌炎。
2006年日本藥物評議小組診斷標準和 2007 年 Ｒegi S-CAＲ 診斷標準主要包括以下幾點:
①使用某些特定的藥物后 3 周以上出現的斑丘疹;
②停用致病藥物之后，癥狀遷延 2 周以上;
③體溫高于 38℃;
④伴有肝功能損害( 谷氨酸氨基轉移酶 ＞ 100U/L) ;
⑤伴有下列 1 項以上血液學改變: a白細胞升高(＞ 11 ×109/ L) ，b 出現異形淋巴細胞 (＞ 5% ) ，c 嗜酸性粒細胞升高( ＞ 1． 5 × 109/ L) ;
⑥皮疹累及的面積以及肝、腎、肌肉/心、胰腺等臟器的損害。滿足以上標準可以確診，滿足 1 ～ 5 項可作為非典型診斷。
本例患者病情遷延，癥狀反復出現加重，多次住院治療�；仡櫺苑治龌颊叩呐R床表現，累及面積大，結合病理檢查和用激素治療緩解病情，期間因皮膚繼發細菌感染給予增加哌拉西林他唑巴坦鈉抗菌素以及利福平后 2 次均出現皮疹增多、加重等特點，明確是藥物所致疾病。鑒于患者處于高敏狀態，皮疹面積大，有肝功能異常，指標多次大于正常 2 倍以上，頸部及腋窩多發稍大淋巴結，雙肺下葉后有少許炎癥改變，伴輕度胸膜反應，診斷為 DＲESS /DIHS較為合適。但是最初的可疑致敏藥物不明，嗜酸性粒細胞不高，無高熱，皮疹以紅斑、水皰為主，使診斷確定的較晚。也可能是患者在發病之后治療，包括之前的 2 次住院治療均使用了激素，掩蓋了部分癥狀�；颊叩奶穷惪乖� CA125 兩次檢查均有所升高，是否還伴有其他疾病，致使患者皮疹為紅斑、水皰，發病重，易反復等癥狀，盡管沒有證據，但提醒我們在以后的工作中需追蹤、隨訪。
近年來，發現DIHS與病毒和EBV( Epstein-Barvirus) ，CMV( cytomegalovirus) ，HHV-6( human herpesvirus) 相關，HHV-6感染可誘發幼兒玫瑰疹，因此改變了人們對藥物過敏反應的概念。另外，藥疹具有個體性，個體體質的反應通常是指免疫反應，由此引起的反應常較為嚴重，病程不可預測。藥疹的易感性也由 HLA( humanleukocyte antigen) 決定。本例患者檢查EBV 抗體陰性; 無家族史。故患者的最可能病因仍然是藥物。DＲESS / DIHS的本質是過敏反應，大多是藥物所致的過敏反應，所以治療首先是停用可疑藥物，給予強的松 1． 0 ～ 1． 5mg /( kg． d) 。如果病情嚴重，可給予 30mg /kg，連用3d，也可靜脈用丙種球蛋白，給予血漿置換，或多種方法聯合治療。大劑量靜脈用丙種球蛋白使用有 2 個免疫學效應: ①補充患者血液內已減少的免疫球蛋白，以提高對HHV-6免疫防御; ②大劑量丙種球蛋白有抗炎作用，在治療自身免疫性疾病時刻調節免疫反應。對于本例患者，由于經濟原因，筆者僅在檢查出細菌感染后給予過少量、短期的丙種球蛋白治療。需要反省的是盡管一直在用激素治療，但是，所給的劑量仍需商榷，尤其是入院初期以及之后的病情加重時，應給予足量、足期的激素治療，不宜在短期內反復增加、減量。該病例如果在發病加重時給予沖擊治療，可能最終預后會有變化。
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