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文章轉(zhuǎn)載自：中國醫(yī)學(xué)文摘·皮膚科學(xué)2017年第2期

作者：施銀娟，劉璐，林艷，崔勇

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus ery-thematosus，SLE) 是一種多發(fā)于青年女性的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病，可累及全身多個(gè)器官，以皮膚、腎臟、血液系統(tǒng)、肺臟、神經(jīng)系統(tǒng)、心腦、肌肉骨骼等器官損害為常見。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，病程長且變化多，常表現(xiàn)為活動(dòng)期、緩解期交替發(fā)生。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)患者血液學(xué)指標(biāo)異常較為多見，其中淋巴細(xì)胞減少是SLE 最常見的臨床表現(xiàn)之一，也是SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)中血液系統(tǒng)受累的依據(jù)之一。

1 SLE 伴發(fā)淋巴細(xì)胞減少的概況

根據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(the AmericanCollege of Rheumatology，ACR)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際合作組 ( the Systemic LupusInternational Collaborating Clinics，SLICC)的 SLE 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，外周血中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) ＜1. 5 × 109個(gè)/L、至少發(fā)生兩次，則定義為淋巴細(xì)胞減少。SLE 患者伴淋巴細(xì)胞減少的發(fā)生率為20% ～93%，兒童患者為24% ～ 59%，成人初診SLE 時(shí)的發(fā)生率為 62%，隨著疾病進(jìn)展，累計(jì)發(fā)生率超過 90%。淋巴細(xì)胞水平在 SLE 的病程中呈動(dòng)態(tài)變化，患者接受治療后其變化趨勢也難以預(yù)測。在 SLE 患者的實(shí)驗(yàn)室檢查中，血液學(xué)指標(biāo)的異常最為常見。Aleem 等研究了624 例 SLE 患者［90. 7% 女性，平均年齡(34. 3 ±11. 9) 歲］的血液學(xué)指標(biāo)異常情況，其中淋巴細(xì)胞減少的發(fā)生率位居第二為40. 3% ，僅次于 63% 的貧血發(fā)生率。在白細(xì)胞減少中，淋巴細(xì)胞減少最常見，其次為30. 0% 中性粒減少的發(fā)生率。相當(dāng)多的 SLE 患者在接受治療、甚至是治療后的數(shù)年，其血液學(xué)指標(biāo)的異常仍沒有改善，其中貧血最難恢復(fù)，白細(xì)胞減少次之。

2 SLE 伴發(fā)淋巴細(xì)胞減少的機(jī)制

SLE淋巴細(xì)胞減少的機(jī)制尚不明確，有報(bào)道稱抗淋巴細(xì)胞抗體( antilym-phocyte antibodies，ALA) 的產(chǎn)生是其發(fā)生的重要機(jī)制之一。Li C 等研究了130例中國 SLE 患者［93. 8% 女性，平均年齡(33. 3 ± 12. 4)］，結(jié)果伴淋巴細(xì)胞減少的患者中超過半數(shù)檢測到 ALA，而檢測ALA 陽性的患者中有90. 9% 發(fā)生淋巴細(xì)胞減少。多元分析發(fā)現(xiàn)，ALA 與淋巴細(xì)胞減少之間存在獨(dú)立相關(guān)性。ALA 導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少可能的機(jī)制包括:①ALA導(dǎo)致循環(huán)中 T 淋巴細(xì)胞耗竭;②ALA 通過補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用、細(xì)胞表面抗原的調(diào)理作用、上調(diào)或下調(diào)免疫反應(yīng)中各種細(xì)胞的功能，對(duì)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生直接損傷作用從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。此外，近年來，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞自身的凋亡在 SLE 淋巴細(xì)胞減少的機(jī)制中也發(fā)揮著一定的作用。Dhir 等采用外周血單一核細(xì)胞 ( pe-ripheral blood mononuclear cells，PBMC )流式細(xì)胞分析發(fā)現(xiàn)，T 細(xì)胞百分比的下降，與 T 細(xì)胞的凋亡水平成反比，提示兩者之間存在因果關(guān)系。研究表明，不論狼瘡患者是否存在淋巴細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)尤其是 PBMC 中 T 細(xì)胞的比例，與淋巴細(xì)胞自身的生理或病理情況相關(guān)(如發(fā)生凋亡)。淋巴細(xì)胞減少癥可能與 T 淋巴細(xì)胞自身的凋亡敏感性增加有關(guān)。Rastin 等研究了 35 例患者(女23 例，男 12 例) 、20 例對(duì)照( 女 10 例，男10 例)，女性患者的 T 細(xì)胞凋亡水平較男性顯著增高，經(jīng)半定量 RT-PCR 分析，女性患者雌二醇(AS) 組在雌二醇暴露后，Caspase-8 的表達(dá)水平是非培養(yǎng)非暴露(BS)組的 3 倍(1. 34 ± 0. 19 vs. 0. 45± 0. 09)，而在男性僅增加兩倍 ( 1. 7 ±0. 27 vs. 0. 96 ± 0. 23 ) 。但是 Caspase-8和 Fas L 絕對(duì)表達(dá)水平男性患者較女性患者高。一般認(rèn)為，細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡可經(jīng)過內(nèi)在、外在兩種途徑。凋亡受體 Fas，配體 Fas L，Caspase-8 是外在凋亡途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的重要組成部分，抗凋亡蛋白 Bcl-2 是內(nèi)在凋亡途徑的重要組成部分。研究表明 SLE 患者體內(nèi) Fas L，Caspase-8 的表達(dá)水平顯著升高。SLE 伴淋巴細(xì)胞減少的患者，體內(nèi)各T 細(xì)胞亞群之間的作用機(jī)制還不明確。Gómez ‐ Martín D. 等研究分別入選了 84 例 SLE 患者和健康對(duì)照，發(fā)現(xiàn)伴淋巴細(xì)胞減少較不伴淋巴細(xì)胞減少的患者，其CD4+CD25highT ( Treg ) 細(xì)胞、CD4+CD69+T 細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù)持續(xù)減低，且狼瘡活動(dòng)度評(píng)分較高。淋巴細(xì)胞減少的患者，發(fā)生Treg 細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)更高。而淋巴細(xì)胞減少的患者中，經(jīng)硫唑嘌呤治療的病例又區(qū)別于狼瘡的病情活動(dòng)，前者表現(xiàn)為 CD4+CD69+T 細(xì)胞、CD4+IL-17+T 細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù)減低，還伴有Treg 細(xì)胞的免疫耐受能力的下降。有關(guān)功能的研究發(fā)現(xiàn)，SLE 患者的效應(yīng)T細(xì)胞存在過度增殖，且對(duì)自身Treg 的免疫耐受產(chǎn)生抵抗，導(dǎo)致患者體內(nèi)的免疫功能發(fā)生紊亂。

3 淋巴細(xì)胞減少與伴發(fā)感染之間的相關(guān)性

SLE 患者伴淋巴細(xì)胞減少時(shí)，可無臨床表現(xiàn)，可伴發(fā)感染，或提示狼瘡病情的活動(dòng)。其中，淋巴細(xì)胞減少的患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)是否增加，尚存在爭議。一些體外的實(shí)驗(yàn)研究表明:淋巴細(xì)胞減少與免疫反應(yīng)紊亂相關(guān)，而患者淋巴細(xì)胞的減少與發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)之間是否存在直 接 關(guān) 聯(lián) 尚 不 明 確。Merayo-Chalico等研究了167例SLE 患者(伴感染 89例，不伴感染 78 例)，結(jié)果表明:淋巴細(xì)胞減少、激素的治療、C3減低是SLE 患者發(fā)生嚴(yán)重感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SLE 初診及病程中伴發(fā)淋巴細(xì)胞減少，是患者發(fā)生重度感染的危險(xiǎn)因素。而相關(guān)的報(bào)道中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果更多的是提示與機(jī)會(huì)性感染有關(guān)。此外，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果未發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑(潑尼松、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、氯法齊明) 與淋巴細(xì)胞減少相關(guān)，而臨床報(bào)道中，淋巴細(xì)胞減少可能與免疫抑制劑的治療相關(guān)。實(shí)驗(yàn)中近半數(shù)(49. 4% )重度感染的患者發(fā)生了泌尿生殖系統(tǒng)、皮膚軟組織的感染。發(fā)生感染的SLE 患者(23% ) 中(包括菌血癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、播散性感染)，死亡率也相應(yīng)升高(約 20% )，提示伴發(fā)淋巴細(xì)胞減少的患者易發(fā)生致命性感染。感染的病原體多數(shù)是單種細(xì)菌，其中超過 5%屬于高危致命性病原體(如銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、光滑念珠菌等)，分枝桿菌也較常見。

4 淋巴細(xì)胞減少與神經(jīng)精神狼瘡之間的相關(guān)性有關(guān)

SLE 患者神經(jīng)系統(tǒng)的受累的情況還未完全明確，患者不同的神經(jīng)精神癥狀發(fā)病率的研究中，各實(shí)驗(yàn)研究的報(bào)道均不相同。神經(jīng)精神狼瘡( neuropsy-chiatric SLE，NP-SLE) 在國際上還沒有統(tǒng)一的定義標(biāo)準(zhǔn)，在出現(xiàn)狼瘡的臨床表現(xiàn)、較明顯的神經(jīng)精神癥狀(如意識(shí)障礙或癲癇 發(fā) 作) 之 前，一 般 難 以 確 診。Yu等對(duì) 186 例兒童 SLE 患者做了回顧性病例分析研究，發(fā)現(xiàn)初診 SLE 時(shí)患者發(fā)生淋巴細(xì)胞減少( ＜ 1500 /mm3) 與口腔潰瘍、白細(xì)胞減少、抗 ds DNA 抗體、C4的下降明顯相關(guān);狼瘡復(fù)發(fā)時(shí)，淋巴細(xì)胞減少與抗ds DNA 抗體、甲強(qiáng)龍的沖擊治療、狼瘡的活動(dòng)度、組織器官的損傷相關(guān)。多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，重度淋巴細(xì)胞減少是 NPSLE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而對(duì)狼瘡腎炎 ( LN) 則 是 保 護(hù) 性 因 素。Chi-ba，Sommerlad 等共報(bào)道了3 例首發(fā)表現(xiàn)為神經(jīng)精神癥狀的 SLE 病例，提示淋巴細(xì)胞減少有助于 NPSLE 的早期診斷。患者均以典型的精神癥狀(抑郁狀態(tài)、幻聽、錯(cuò)覺等)為主訴，其中 2 例伴有面部的紅斑史，血液檢查均有淋巴細(xì)胞的減少，而無其他異常。臨床上單純的抗精神病治療療效較差，聯(lián)合激素、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療病情則有效緩解。提示臨床表現(xiàn)為精神癥狀、認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作的病例需做出 NPSLE 的獨(dú)立診斷。對(duì)患者既往病史的評(píng)估及相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查可提供 NPSLE 的診斷線索，并建議專科治療。

5 針對(duì)調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞功能的靶向治療

SLE 患者伴淋巴細(xì)胞減少尚沒有針對(duì)性的治療。狼瘡復(fù)發(fā)經(jīng)治療后，有關(guān)狼瘡活動(dòng)度的指標(biāo)也隨之好轉(zhuǎn)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)也會(huì)升高。而 B 細(xì)胞是 SLE 發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)，因此目前針對(duì) B 細(xì)胞的靶向干預(yù)治療研究較多。B 細(xì)胞清除治療(B cell depletion therapy，BCDT)，區(qū)別于傳統(tǒng)的非特異性免疫抑制治療。BCDT 通過生物靶向性特異性清除 B 細(xì)胞發(fā)揮作用。利妥昔單克隆抗體(ritux-imab，RTX，美羅華) 作為目前最受關(guān)注的 BCDT，是一種抗人 CD20 人鼠嵌合的單克隆抗體，可以特異性結(jié)合于 B 細(xì)胞膜表面的CD20 抗原，通過補(bǔ)體依賴、或抗體依賴的細(xì)胞毒作用、誘導(dǎo)凋亡等途徑清除 B 細(xì)胞，從而減少體內(nèi)自身抗體和促炎癥因子的產(chǎn)生，達(dá)到免疫抑制的療效。美羅華在開放性實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用中，均表示療效較好。然而，有關(guān)腎外 SLE 和狼瘡腎炎的兩個(gè)大樣本隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，未得出同前一致的結(jié)論。與美羅華的臨床應(yīng)用相比，這一實(shí)驗(yàn)提出了臨床治療中尚存在的很多疑問，我們不僅要研究 BCDT 在大樣本人群中的治療價(jià)值，同時(shí)也需要準(zhǔn)確檢測出受試藥物的真實(shí)療效，以期在研究 SLE 的臨床治療上設(shè)計(jì)出更好的實(shí)驗(yàn)方案。

Li 等研究了 35 例伴難治性血細(xì)胞減少的 SLE 患者，接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植( mesenchymal stem cell transplanta-tion，MSCT) 治療:患者在治療后 1 周，循環(huán)中 Th17 細(xì)胞數(shù)量即有所下降，其百分比在隨后的1 月、3 月、6 月表現(xiàn)為繼續(xù)下降，隨訪 12 月時(shí)，Th17 細(xì)胞數(shù)量則漸趨正常水平，且伴狼瘡活動(dòng)度評(píng)分減低、患者的血液學(xué)指標(biāo)改善。同時(shí)，Treg 細(xì)胞( regulatory T cells) 水平在治療后1周、1 月、12 月表現(xiàn)為逐漸上調(diào)恢復(fù)。結(jié)果提 示，MSCT 治 療 后 循 環(huán) 中 Treg 與Th17 之間動(dòng)態(tài)平衡的重建，是患者血液學(xué)指標(biāo)改善的潛在機(jī)制。同時(shí)體外實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證結(jié)果也表明，MSCs 可上調(diào)CD4+CD25+Foxp3+T 細(xì)胞的比例、下調(diào)CD3+CD8-IL-17A+T 細(xì)胞的比例。實(shí)驗(yàn)中35例 SLE 伴難治性血細(xì)胞減少的患者，經(jīng)MSCT 治療之后，絕大部分患者維持病情平穩(wěn)所需的激素及免疫抑制劑的用量逐漸減少，隨訪一年以上，患者仍處于緩解期。然而狼瘡患者在MSCT 治療之后表現(xiàn)出的 Treg 細(xì)胞上調(diào)和 Th17 細(xì)胞下調(diào)，是MSCT 的直接效應(yīng)，還是MSCT 與免疫抑制劑治療的聯(lián)合效應(yīng)，還有待進(jìn)一步的研究。

6 結(jié)語

淋巴細(xì)胞減少是 SLE 患者常見的血液學(xué)異常之一，淋巴細(xì)胞減少及減少的程度均與 SLE 的活動(dòng)度相關(guān)。重度的淋巴細(xì)胞減少患者易發(fā)生機(jī)會(huì)性感染，尤其是正在接受免疫抑制劑治療的患者，需進(jìn)行預(yù)防性的治療。SLE 是一種復(fù)雜的慢性疾病，病程長變化多，目前傳統(tǒng)藥物在治療上雖然療效確切，但其副作用嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。因此理想的治療方法應(yīng)能阻止疾病進(jìn)展、最大限度降低器官損害、提高患者的生活質(zhì)量。目前生物制劑靶向治療得到了廣泛關(guān)注，但只有少數(shù)的臨床試驗(yàn)取得了成功，其中B 淋巴細(xì)胞靶向治療的有效性已在很多試驗(yàn)中得到了證實(shí)。

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