文章轉載自：皮膚科學通報2017年01期033頁
作者：陳娓，劉軍連
【摘要】水痘-帶狀皰疹病毒( varicella-zoster vi-rus，VZV) 具有嗜神經和皮膚的特征。病毒初次感染表現(xiàn)為水痘與潛伏狀態(tài)，當在各種誘因刺激下，潛伏 VZV 再激活并大量復制，在周圍感覺神經和該神經所支配的單側皮節(jié)發(fā)生免疫反應，引起紅斑、簇集性水皰以及神經痛。帶狀皰疹( herpes zoster，HZ) 作為水痘感染再激活的表現(xiàn)，可發(fā)生于約 20%的健康成人和 50% 的免疫低下人群。免疫系統(tǒng)健全的兒童和成年人 HZ 愈合后常無并發(fā)癥，細胞免疫功能低下患者容易并發(fā)系統(tǒng)受累，常見肺炎、肝炎、腦脊髓炎和血管病變等，出現(xiàn)的帶狀皰疹后遺神經痛( postherpeticneuralgia，PHN) 嚴重影響患者的身心健康和生活質量。 VZV 感染神經元細胞后病毒開始進行復制，當神經元細胞不再凋亡，此時潛伏感染建立。當宿主受到外界誘因導致免疫功能低下時，VZV 開始大量復制、激活，播散至皮膚或者其它的器官組織，引起 HZ。目前研究發(fā)現(xiàn) VZV 的開放式閱讀框( openreading frame，OＲF) 、微小 ＲNA ( miＲNA) 和模式識別受體等一些信號分子調控 VZV 復制，參與 VZV 的潛伏與激活; 細胞免疫在VZV 激活后的發(fā)病起著主導作用，根據(jù) VZV播散的程度及抗病毒免疫應答強度來決定帶狀皰疹的發(fā)病類型、預后。深入闡述 VZV 潛伏、激活及發(fā)病后 VZV 特異性細胞免疫應答，對全面理解 HZ 的發(fā)病機制尤為重要。
VZV 由雙鏈 DNA、衣殼、皮層與囊膜組成，其中最內層是包含有 DNA 基因組的核衣殼，最外層則是來自宿主細胞膜并含有病毒糖蛋白的囊膜，中間是皮層，主要由三種即刻早期蛋白 ( immediate earlyprotein，IE) 組成，分別由 OＲF4，OＲF62 和 OＲF63 編碼。VZV 基 因 組 可 分 為 四 個 部 分: 長 單 一 序 列( UL) 、短單一序列( US) 、內部重復序列( IＲ) 和末端重復序列( TＲ) ，包含 71 個 OＲF 和啟動子相關序列。2 /3 的 OＲF 和 8 種糖蛋白參與病毒 DNA 復制、剪切、包裝、代謝及核衣殼組裝。VZV 大部分基因均參與病毒的復制，其編碼的產物按 IE、早期蛋白和晚期蛋白順序進行表達。病毒潛伏感染時只表達早期蛋白基因編碼的IE62 和 IE63，晚期蛋白基因主要編碼一些衣殼和糖蛋白，潛伏感染時不表達。病毒糖蛋白介導病毒吸附、進入人宿主細胞，在被感染細胞的細胞膜上表達并促進病毒在細胞間的傳播。原發(fā)性 VZV 感染時，病毒先接種于上呼吸道黏膜，然后在局部淋巴結內復制再釋放入血形成首次病毒血癥。當病毒運輸至在肝、脾等網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)器官時完成第二輪復制，形成了第二次病毒血癥，廣泛播散至全身。感染約14 ～16d 后病毒可通過侵入毛細血管內皮細胞到達表皮，之后沿著脊髓后根或三叉神經節(jié)的神經纖維向中心移動，持久地潛伏于脊髓后根神經節(jié)的神經元中。HZ 發(fā)病通常分為三個階段: 第一階段處于潛伏期，潛伏的 VZV 在神經元中再激活和免疫監(jiān)視功能損傷; 第二階段處于臨床發(fā)疹期，病毒從神經節(jié)中沿神經通路釋放到皮膚，此時宿主存在的記憶免疫應答增強，VZV 感染僅僅局限于初次發(fā)病的皮節(jié)處，一旦記憶免疫應答減弱，則發(fā)展至第三個階段; 第三個階段處于臨床播散期，病毒不僅累及至皮膚，而且播散至中樞神經系統(tǒng)和其他的內臟器官。3 VZV 潛伏機制所有的皰疹病毒都有潛伏能力，而且潛伏幾乎是終身的，大部分皰疹病毒的潛伏是逃避免疫監(jiān)視的一種重要形式。研究發(fā)現(xiàn)病毒潛伏感染時，VZVDNA 以游離基因形式存在于細胞中，并且存在病毒基因轉錄體和合成蛋白。VZV OＲF 和 miＲNA 對維持 VZV 潛伏感染起著重要的作用。VZV 基因組內大多 IE 在病毒復制中起著重要的作用，主要通過沉默相關基因的轉錄與表達來維持潛伏。OＲF61 能誘導宿主體內具有促進病毒復制作用的 ND-10 結構分散。對 VZV 在神經系統(tǒng)中潛伏與激活機制的研究中發(fā)現(xiàn)，IE4，IE62 與IE63 能夠在 VZV 潛伏感染的神經細胞內表達并且主要分布在細胞質內，推測這些 IE 可能在 VZV 潛伏期間由于某種原因限制入核，限制了它們對基因的反式激活功能并影響 VZV 自身復制。研究發(fā)現(xiàn) OＲF66 通過磷酸化阻止 IE62 進入細胞核發(fā)揮反式激活作用，同時通過下調細胞表面主要組織相容性復合體( major histocompatibility complex，MHC) -I 表達，參與病毒免疫逃逸。IE4 與 IE63 對VZV 潛伏感染的建立是必不可少的。有學者利用SCID 人鼠嵌合感染模型對 IE 進行了研究，發(fā)現(xiàn)潛伏感染時 IE62 和 IE63 表達下調，究其原因是 IE 具有抗神經元細胞凋亡的能力，使得病毒初次入侵時能存活于神經元細胞，病毒得以在宿主細胞內大復制。miＲNA 是一種由 22 個核苷酸構成的非編碼單鏈 ＲNA，通過與靶向信使 ＲNA 互補結合，導致 mＲ-NA 降解或抑制蛋白質的翻譯過程。研究發(fā)現(xiàn)VZV miＲNA 缺乏與潛伏相關同源區(qū)基因結合的靶向位點，使得潛伏相關 OＲF 編碼 mＲNA 不被降解，維持病毒潛伏。miＲNA 有上百種，不同 miＲNA發(fā)揮不同 的 調控 作 用，研 究 發(fā)現(xiàn) 其 中 miＲ-190b，571，1276，1303，943 和 661 這七種 miＲNA 分子水平的變化可作為 HZ 發(fā)病的潛在標志。有學者認為，HZ 患者循環(huán)系統(tǒng)中的 miＲNA 能調控多種信號通路途徑誘導病毒的復制，參與到疾病的炎癥反應和神經損害中。例如當 miＲNA21 表達上調時，通過激活信號傳導及轉錄激活因子 3( signal transducer-sand activators of transcription，STAT3) 信號通路促進VZV 的復制，進一步研究發(fā)現(xiàn) VZV 編碼的 miＲ-NA 能通過調控核因子-κB 通路抑制 IL-6 和 IL-10等抗病毒細胞因子表達，逃避宿主免疫監(jiān)視。
神經元細胞和角質形成細胞不僅作為 VZV 感染的靶細胞，同時也作為抗原提呈細胞介導免疫應答。VZV 通過免疫調節(jié)機制使靶細胞表面 MHC-Ⅰ，MHC-Ⅱ和細胞間黏附分子-1( intercellular adhe-sion molecule1，ICAM-1) 等免疫分子表達下調，降低T 細胞活化相關信號分子表達，導致 T 淋巴細胞活化、增殖能力下降，使得 VZV 感染的靶細胞逃避 T細胞的免疫識別，病毒被再次激活。VZV 激活是發(fā)生 HZ 的關鍵，隨之相繼發(fā)生模式識別受體識別病毒、免疫細胞的浸潤、細胞因子的釋放及 T 淋巴細胞亞群的相互作用，最后導致神經、皮膚組織的損害。VZV 激活后，固有免疫系統(tǒng)作為保護宿主免受病原體侵害的第一道防線，通過模式識別受體識別、結合 VZV 病原相關分子模式，激活下游信號轉導通路，分泌細胞因子產生免疫應答。模式識別受體包括 Toll 樣受體( Toll-like receptors，TLＲs) 、C 型凝集素樣受體、NOD 樣受體和視黃酸誘導基因Ⅰ樣受體，其中 TLＲs 是研究最為深入的模式識別受體，識別多種病原體來激活機體的免疫應答反應，是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁。研究發(fā)現(xiàn)TLＲ9 作為 VZV 細胞信號“傳感器”，識別 VZV 誘導Ⅰ型干擾素介導非特異性免疫應答; 此外 TLＲ9 通過依賴 MYD88 信號傳導通路介導 IFN-α 釋放，輔助Th1 細胞發(fā)生特異性免疫應答。+T 細胞細胞免疫功能低下是 VZV 再激活發(fā)展為 HZ的主要原因。在組織學上，HZ 發(fā)病主要表現(xiàn)為皮損和神經元周圍淋巴細胞為主的炎癥細胞浸潤，主要以 T 淋巴細胞為主。其中 CD4+T 細胞和 CD8+T 細胞被認為是決定 VZV 再激活、播散最重要的細胞亞群，其細胞數(shù)量和免疫功能在 HZ 潛伏感染期、發(fā)疹期、病毒播散期分別起著不同作用。VZV 激活后，CD4+T 細胞的比例升高; 當 CD4+T 細胞極度缺乏時，皮損范圍擴散、體內病毒載量升高及病毒血癥時間延長，出現(xiàn)全身泛發(fā)性皮損。CD8+T 細胞介導的免疫應答在 HZ 患者中起重要的免疫防御作用，Steain 等研究發(fā)現(xiàn) HZ 患者背根神經節(jié)周圍有大量記憶 CD8+T 細胞浸潤，因抗原提呈細胞表面信號分子表達低下導致 CD8+T 細胞失去細胞毒性的能力。CD4+/ CD8+T 細胞比例失衡使機體免疫水平處于異常狀態(tài)誘導 HZ 的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，VZV 激活后至出現(xiàn)典型皮疹前，CD4+T 和 CD8+T 細胞的比值顯著下降; 當開始出現(xiàn)皮疹時，CD4+T / CD8+T比值開始逐漸增高，直至皮損消退后比值恢復到正常范圍。此外，學者發(fā)現(xiàn) HZ 急性期 CD4+T /CD8+T 比值與 PHN 的發(fā)生呈負相關。因此有學者認為，CD4+T / CD8+T 比值倒置可以作為 HZ 患者和高危人群的免疫監(jiān)視指標。CD4 輔助性細胞包括 Th1，Th2，Th17 和調節(jié)性T 細胞( regulatory T cell，Treg) 。目前 HZ 發(fā)生的原因之一是免疫系統(tǒng)的平衡被打破，Th 細胞發(fā)生偏移。有學者發(fā)現(xiàn) HZ 患者血清中 Th1 與 Th2 型細胞因子分泌水平增高，而 Zhang 等抽取 HZ 患者皰液進行檢測得出不一樣的結果，結果發(fā)現(xiàn) Th1 型細胞因子 IL-2 和 TNF-a 低表達，Th2 型細胞因子 IL-4 和 IL-10 高表達，Th1 / Th2 比值發(fā)生偏移。以上結論說明 Th1 和 Th2 細胞在 HZ 患者不同部位介導的免疫反應機制是相似的，但其介導免疫應答的強度不同，Th1 細胞介導免疫防御作用強于 Th2 細胞免疫引起局部皮膚和神經組織病理損傷作用。Th17 是不同于 Th1 和 Th2 細胞獨特的 CD4+T細胞亞群。Th2 細胞分泌的 IL-4，IL-10 和 IL-13 等細胞因子能抑制 Th17 細胞分化、發(fā)育。但 Agata等研究發(fā)現(xiàn)，HZ 患者血清中 Th17 型細胞因子 IL-17，IL-23，IL-21 和 Th2 型細胞因子 IL-4 和 IL-12 表達水平均增高。由此說明 HZ 發(fā)病中占明顯優(yōu)勢的 Th2對 Th17 的抑制作用下降，表現(xiàn)出 Th2 型和 Th17 型的細胞因子高表達，機體處于免疫耐受狀態(tài)。近來 Treg 細胞備受大家的關注，它在自身免疫性疾病、炎癥性疾病、器官移植、腫瘤和各種感染性疾病中均起著重要的作用，同時與 Th17 一起在病毒感染性疾病中相互調節(jié)共同維持機體免疫平衡。Treg 細胞通過調節(jié) CD4+T 細胞的功能間接參與 HZ的發(fā)生、發(fā)展。Xing 等選取 76 例急性期 HZ 患者，按照病情嚴重程度分為輕度、中度和重度組，分別檢測各組患者 T 淋巴細胞亞群分布情況。結果顯示，與健康對照組比較，HZ 組的 CD4+T 細胞降低，Treg 細胞顯著升高，CD4+T 細胞與 Treg 細胞呈負相關; 與其他兩組相比，重度組 CD4+CD25+T 細胞內 Foxp3+表達顯著增強。由此說明，HZ 患者體內 Treg 細胞大量地被激活從而抑制了 CD4+T 細胞的增殖、活化，且病情嚴重程度與 Treg 細胞抑制強度呈正相關。HZ 的預防和治療是基于對該病發(fā)病機理研究的深入而不斷發(fā)展的，近來對 HZ 免疫學發(fā)病機制的研究，提供了 HZ 預防和治療新的切入點。研究 VZV 基因和蛋白結構與功能有助于研發(fā)具有抗病毒作用和阻止皰疹后神經痛發(fā)生的小分子抑制劑，從細胞與分子水平深入了解 HZ 發(fā)病機制能為預防和治療 HZ 提供更加有效的治療方法和藥物。
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